Сюжетно четвертая часть является прямым продолжением Command & Conquer 3: Tiberium Wars и финальной главой саги о Тиберии. На дворе 2062-рой год, человечество опять на грани вымирания - проклятый тибериум делает земельку непригодной для жизни гомосапиенсов и уже через шесть лет вся планета станет общей могилой человечества. По такому поводу даже непримиримый Кейн, лидер братства NOD, идет на переговоры с GDI, чтобы совместными усилиями остановить распространение тибериума. Хотя понятно - ни к чему хорошему этот временный союз не приведет. Это же все-таки Кейн.
В Command & Conquer 4, естественно, будут две кампании - за GDI и NOD, которые можно проходить как в одиночку, так и в "кооперативе". Мультиплеерная часть предложит новый режим "5 на 5", залог победы в котором будет зависеть от командных действий и выполнения заданий, выдаваемых по ходу сражения.